歐盟臨床試驗規範實施週年：經驗談

到 2023 年 2 月止，為取代廢除之歐盟臨床試驗指令 2001/20/EC 而頒發的歐盟臨床試驗規範 (EU CTR) No. 536/2014，正式生效剛好滿一年。Lionbridge 的生命科學 (Life Sciences) 團隊在這個新歐盟臨床試驗實施的第一年中，為許多受此規範影響的客戶提供了不少翻譯服務。在這篇部落格文章中，我們審視了過去一年的經驗，將協助客戶遵循此歐盟新臨床試驗規範申請臨床試驗時的一些觀察與最佳實務做法，與各位分享。

歐盟新臨床試驗規範的背景介紹

歐盟的臨床試驗規範 (EU) No 536/2014 (Clinical Trials Regulation，簡稱「CTR」) 於 2022 年 1 月 31 日正式生效。這個新規範針對於歐盟及歐洲經濟區國家 (EU/EEA) 內進行的臨床試驗，將送件、評估與監督的相關規定做了一番統整。為了加強這項規範的實行力道，歐盟也設立了臨床試驗資訊系統 (Clinical Trials Information System，CTIS)，做為所有關於 EU/EEA 內臨床試驗資訊的集中化單一窗口。這個規範的過渡期將持續至 2025 年 1 月 31 日止，然而自 2023 年 1 月 31 日起，所有臨床試驗的申請，都必須依照 CTR 的要求透過 CTIS 送件。而全球各語言翻譯的準備度，已成為能否成功完成申請流程的一個關鍵要素。因為翻譯只要到位，就能及時備妥臨床試驗申請所需的各項文件，並加快翻譯交付時程。具備這樣的重要能力，便可協助公司在申請評估期間，因應主管機關所提出、時程又非常急迫的資訊補件要求 (RFI)。

歐盟臨床試驗規範對臨床試驗申請的語言要求

一個完整的臨床試驗申請共分兩個部分。第一個部分是科學及藥品方面的資訊與文件，包括例如試驗計畫書，或是試驗藥品的標示內容等。第二個部分則是跟申請進行試驗之國家有關的資訊，例如招募事宜或是知情同意 (Informed consent) 程序的相關資訊等。CTR 的附件 I (Annex I)，便列出了申請文件第一部分 (Part I) 與第二部分 (Part II) 所需包含的各項文件。

根據 CTR 規定，申請文件的語言，應由各相關成員國 (Member States Concerned，MSC) 決定。但在語言選擇方面，臨床試驗規範也提供了一些彈性空間。如果是非供病人使用的文件，CTR 建議送件時使用英文撰寫，因為在醫療領域中，英文是一般公認最常使用的通用語言。

各 MSC 目前都同意，Part I 提交的大部分文件可使用英文撰寫，並允許一些例外情況，例如若所在國規定需使用該國家/地區語言，便改由該國家/地區的語言撰寫。

• 歐盟執委會在 EudraLex 10 發佈了《Questions and Answers Document — Regulation (EU) No 536/2014》(常見問答集文件 — 規範 (EU) No 536/2014，以下稱為「Q&A 文件」) 這份文件的附件 II (Annex II)，這份 Q&A 文件清楚說明了 Part I 的哪些文件可接受使用英文撰寫，哪些文件又必須以規定的國家語言送件。如果英文或國家語言均為可接受的話，試驗委託者應僅以其中一種語言版本提交文件。

Part II 文件的語言要求則是由各 MSC 規定。

• Q&A 文件的附件 III (Annex III) 則列出了各相關國家的網站及聯絡人電子郵件地址。如果試驗委託者對申請文件的國家要求及個別文件有疑問時，便可利用這份清單查詢或與相關單位聯絡。

PRO/ePRO 送件的語言要求

有關病患回報結果/電子病患回報結果 (PRO/ePRO) 以及其他與臨床試驗指標、供病患使用的文件，在送件語言方面的要求上一直都讓人感到困惑。由於 CTR 有關臨床申請文件的內容中，並未特別提及這類型的文件，因此委託者在遵循新規範的時候，也不清楚這些文件到底是否為送件的必要條件。此外，如果這些文件為必備資料，委託者也得設法判斷它們應該納入哪一個部分的申請文件，以及是否有特定的送件語言要求。這些問題的規定已經不甚清楚，而且委託者從各個 MSC 得到的回覆也不盡相同，因此他們對法規遵循的問題便更不知如何面對。

2022 年 9 月發佈的 Q&A 文件，進一步釐清了這些供病人使用文件的問題，說明它們應該納入 Part I 的試驗計畫書一併提交，同時也應該遵循與計畫書一樣的語言要求。此外，這次更新中也加入了一項合理的注意條件，明確指出這些文件 (於試驗中使用時) 必須要以臨床試驗參加者能理解的語言和用語撰寫。這份 Q&A 文件也同時確認了 CTR 並未提供相關法律依據，得要求在 Part II 提交這類文件 (或必須提供翻譯)。

面對所有這些讓人困惑的回應，大多數 MSC 都表示只能以英文撰寫研究計畫書，而且這個僅限英文的語言要求，也擴大適用於所有隨計畫書一併提交、供病患使用的文件。為多國臨床試驗準備這類病患使用的文件，流程不僅複雜，更需耗費大量人力。而且送件時程也非常緊迫，因此委託者更是不得不加速完成繁複的準備工作。有鑑於這些因素，單純且簡化的送件語言要求，對臨床試驗委託者 (以及所有涉及試驗的相關人士) 來說自然比較有利。但是從 2022 年 12 月更新的 Q&A 文件來看，各方對這個問題的處理態度已開始出現歧異。現在已有數個 MSC 要求這些文件只能以國家語言提供；有些 MSC 則表示文件必須同時提交英文及國家語言版本；又或者，有的會指明可受理英文或國家語言的版本。

這樣的改變，再次提醒了試驗委託者 Q&A 文件是個內容持續變動的文件，會隨著新資訊的出現而不斷更新，因此一定要經常查看這份文件，確保能及時了解最新的語言要求。從實務來看，如果 MSC 願意受理英文 (或可適用於特定試驗)，委託者不妨善用這個選項，選擇以英文提交文件。這個策略或許可以降低翻譯準備時程緊迫這個不利因素的影響，並減少委託者和相關單位團隊承受的壓力。

歐盟新臨床試驗規範的資訊補件要求

根據新 CTR 的定義，RFI 是就提交之試驗申請，要求提供更多補充資訊。審核主管機關可以在申請的評估階段，向試驗委託者提出 RFI。視 RFI 的性質而定，委託者可能必須在回覆中提供更新的翻譯文件。

CTR 規定的 RFI 回覆時間尤其有限，而且會因提出的階段不同而有差別。此規範的回覆時間規定為：

• 在申請的驗證期間提出的 RFI，需於 10 天內回覆
• 在 Part I 和/或 Part II 評估期間提出的 RFI，需於 12 天內回覆

在這些時間限制內，各個 MSC 可能又另外設有時限，往往也會進一步縮限了回覆的時程。錯過回覆時限的後果非常嚴重。如果未能在主管機關規定的時間內回覆或補件，臨床試驗申請會因此失效。

根據一些試驗委託者的經驗，MSC 可能會提出不只一次 RFI。在這些案例中，能否以高效率管理回覆或補件的翻譯工作，是提供委託者完善支援的重要關鍵。

管理新 EU CTR 下的緊迫時限

想要在有限的時程內妥善管理翻譯要求，就得先做好充分的事前準備。取決於委託者的組織架構 (或是有例如臨床研究機構等其他合作夥伴一同參與時)，各相關團體應該要協力合作，一同建立健全又可靠的流程，確保能及時完成與 RFI 回覆相關的翻譯專案。以下的一些訣竅，相信會有助您針對 RFI 回覆研擬最適宜的翻譯反應做法：

• 目前，您只能登入 CTIS 才能知道是否有 RFI，除此之外沒有任何通知系統。因此，負責管理 CTIS 的使用者應該要每天監看系統，確保一收到 RFI 便能展開後續處理作業。
• 您的語言服務供應商 (LSP) 平常應該會穩定地收到許多翻譯要求，因此請與 LSP 達成協議，以特殊標示 (或其他方法) 標記 RFI 回覆的翻譯要求，方便輕易辨識並優先處理。
• 同樣地，不妨建立一個特定的專案通道，提高翻譯要求處理的機動性。請確認這個通道與您「平常」使用的要求方法不一樣，例如建立專屬的電子郵件別名。
• 請務必事先通知 LSP 您預計的送件日期。在提交試驗申請時，也請與對方溝通相關重要日期，可能的話，請告知對方在收到 RFI 時，大概會有多少的處理時間。這些事前溝通可以讓您的 LSP 開始安排相關資源，進而能在收到翻譯要求時迅速展開專案。
• 各方人士必須就期望取得共識。請一起討論在有限的時程內可以做到哪些事。詳細說明您所需的服務內容，並一同商定要應用在這類翻譯專案的作業成效指標。若對交付事項有任何特殊要求，也請一併確認。
• 找出可能會拖累翻譯專案展開的問題並設法清除障礙。比如說，未能及時提供採購單給 LSP，往往會導致專案延後啟動，進而可能無法及時交付。
• 與您的 LSP 合作，研擬最佳實務指引。將雙方就這類翻譯專案商定的所有事項記錄下來，並就專案管理提供一套前後一致的建議。將這份文件與所有相關團隊和利益相關人士分享。最後，請在專案的整個生命週期中實行優良文件管理實務。優良文件管理實務能確保資訊的正確性、即時性、相關性以及可用性。

想依據新 EU CTR 的規定，成功完成臨床試驗申請的集中化送件流程，就必須訂定清楚明確的翻譯策略。請將 LSP 視為您追求成功的重要夥伴，經常諮詢您的 LSP，並在試驗的規劃初期便邀請對方一同參與。這樣的高度溝通，會有助您簡化全球翻譯管理作業、減輕您團隊的行政管理負擔，更可充分善用您 LSP 的外部語言專業能力及技術能力。

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